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货币闻分析:米国重磅阿尔茨海默病论文缘何引争议

被称为 脑海中橡皮擦 的(de)阿尔茨海默病,是(shi)一种发病机理不清且无法治愈的(de)神经退行性疾病。美国《科学》杂志近期发布调查报道指出,阿尔茨海默病领域一篇16年前的(de)重要奠基性研究论文涉嫌造假,威胁到主流理论 淀粉样蛋白沉积(A ) ,可能对(dui)研究方向及新药研发产生影响。

疑似造假

多年来,阿尔茨海默病药物研发主要基于最被认可的(de) 假说 淀粉样蛋白沉积。脑部 淀粉样蛋白异常沉积,可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列反应,导致神经元受损,继而痴呆。而阻止 淀粉样蛋白沉积被认为是(shi)最可靠的(de)治疗策略。但几十年来,数以百计以 淀粉样蛋白为靶向疗法的(de)临床试验以失败告终,越来越多科研人(ren)员开始怀疑该假说。

直到2006年,美国明尼苏达大学研究生西尔万 莱内在英国《自然》杂志以第一作者身份发表论文,在小鼠模型中直接证明 淀粉样蛋白的(de)亚型A *56具有神经毒性,会导致小鼠痴呆,这相当于重新给 淀粉样蛋白假说注入 强心针 ,当时《自然》评论称A *56是(shi)阿尔茨海默病的(de) 头号嫌疑人(ren) 。

这正是(shi)此次被怀疑造假的(de)论文,发现疑点的(de)是(shi)美国范德比尔特大学神经学家马修 施拉格。2021年,施拉格意外发现莱内的(de)多篇论文图像有问题,多数论文都与A *56有关,包括在《自然》发表的(de)论文。

施拉格将发现发给《科学》,随后《科学》开展了为期6个月的(de)调查,证据强烈支持施拉格的(de)怀疑。独立图像分析师和一些顶级阿尔茨海默病研究人(ren)员应《科学》要求审查了这些图像,一致认为莱内论文中有几十张图片可能存在问题。

不过,目前对(dui)于论文是(shi)否确认造假,尚未盖棺论定。《科学》说,需相关研究人(ren)员提供完整、未经发表的(de)图像和原始数据来辨别。明尼苏达大学也在审查莱内研究的(de)争议点,或许将耗时数年。

争议难消

《科学》称,施拉格的(de)发现可能威胁阿尔茨海默病领域的(de)主要理论,统计显示,该论文引用数已超过2300次。据报道,美国国家卫生研究院本财年已在 淀粉样蛋白相关项目上花费了约16亿美元,约占其阿尔茨海默病研究总资金的(de)一半。

不过,记者采访的(de)一些神经科学专家说,这篇被质疑的(de)论文尚不能撼动 淀粉样蛋白假说目前的(de)主流地位。北京协和医院神经内科主任医师李延峰告诉记者,即便论文确认造假,对(dui)相关研究影响也有限。目前,学术界对(dui)于阿尔茨海默病致病机理的(de)主流结论还是(shi) 淀粉样蛋白假说, 淀粉样蛋白沉积依然是(shi)阿尔茨海默病的(de)重要病理标志,是(shi)触发神经变性的(de)病因。

中国科学技术大学科技(keji)史与科技(keji)考古系特任教授王程韡接受记者采访时说: 从科学史视(shi)角看,很多科学发现都是(shi)从假说开始的(de),假说不断提出、被证实或证伪,是(shi)科学进展必不可少的(de)自然过程。方向的(de)转化也是(shi)很缓慢的(de),特别是(shi)一些 开脑洞 的(de)假说,不会因为一两个实验有问题就轻易被否定掉。

事实上,关于 淀粉样蛋白假说的(de)争议一直存在。广东省智能科学与技术研究院丘志海博士告诉记者,一般认为先有细胞外淀粉样斑块形成,后有神经细胞死亡,但最近也有文章提出 先有神经细胞死亡,后有细胞外淀粉样斑块出现 ,后续相关研究值得期待。

研发黑洞

阿尔茨海默病药物一直是(shi)药企研发 黑洞 ,几十年投入巨大但收效甚微。研发主要围绕 淀粉样蛋白和Tau蛋白沉积展开。然而,近年来靶向这两个靶点的(de)药物临床试验鲜有成功,导致 垄断 该领域近30年的(de) 淀粉样蛋白假说面临越来越多质疑。

美国药物研究机构和制药厂商协会的(de)报告显示,1998年至2017年,共146项阿尔茨海默病药物临床试验失败。丘志海说,很多药物研发存在争议,主要是(shi)由于疗效不明确,可能的(de)原因包括:第一,对(dui)阿尔茨海默病理解不够,靶点不对(dui);第二,缺乏很好(hao)的(de)动物模型,无法在临床前对(dui)药物作用进行充分试验。

不过专家认为,在争议中前行的(de)阿尔茨海默病新药研发,新靶点和新希望正不断出现,已经进入 大航海时代 。

阿尔茨海默病药物发现基金会发布的(de)报告显示,现有阿尔茨海默病研发管线不仅专注于 淀粉样蛋白和Tau蛋白,而且针对(dui)多样的(de)创新靶点。目前临床开发阶段有118款在研疗法旨在改变阿尔茨海默病进程,多达77%的(de)疗法涉及与衰老和神经退行性疾病病理发生相关的(de)多个领域,包括神经保护、炎症、线粒体和代谢功能、突触功能和神经递质、遗传和表观遗传学等。

阿尔茨海默病与其说是(shi)一种疾病,不如说更多是(shi)一种以遗传、代谢、生活及社会环境等多种因素为诱因的(de)综合征,可能无法被单一靶点药物治愈。 丘志海说。

阿尔茨海默病 美国

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